Ambientada em um universo bastante diversificado, Warhammer 40,000: Space Marine 2 é um jogo de tiro em terceira pessoa com elementos single e multiplayer on-line que conta a jornada de Titus, um fuzileiro modificado geneticamente que, depois de eventos traumatizantes, recebe a missão de guiar um novo esquadrão em missões contra os Tirânidos, espécie alienígena que persegue a raça humana pela galáxia. Mesmo diante os próprios traumas e reviravoltas, o herói precisa encontrar uma forma de sobreviver e, enfim, livrar seu povo da fúria inimiga.