Destroy All Humans! 2: Reprobed é o remake de um jogo de ação em terceira pessoa onde Crypto, o alienígena que prometera conquistar o planeta Terra no jogo anterior e que acabara se tornando presidente dos Estados Unidos da América, se vê em uma nova jornada de vingança contra a KGB soviética e todos aqueles que contribuíram para a destruição da Nave-Mãe de seu povo.